Código do exame: 7772
Atualização vigente a partir do dia 27/12/2023
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Formato dos Resultados: R1: Relatório anexo | Formato dos Resultados: R1: GENÓTIPO 2DL1 VR: Ausencia R2: GENÓTIPO 2DL2 VR: Ausência R3: GENÓTIPO 2DL3 VR: Ausência R4: GENÓTIPO 2DL4 VR: Ausência R5: GENÓTIPO 2DL5 VR: Ausência R6: GENÓTIPO 2DP1 VR: Ausência R7: GENÓTIPO 2DS1 VR: Ausência R8: GENÓTIPO 2DS2 VR: Ausência R9: GENÓTIPO 2DS3 VR: Ausência R10: GENÓTIPO 2DS4 VR: Ausência R11: GENÓTIPO 2DS5 VR: Ausência R12: GENÓTIPO 3DL1 VR: Ausência R13: GENÓTIPO 3DL2 VR: Ausência R14: GENÓTIPO 3DL3 VR: Ausência R15: GENÓTIPO 3DP1 VR: Ausência R16: GENÓTIPO 3DS1 VR: Ausência R17: HAPLÓTIPO KIR R18: Genótipo do ligante KIR (grupo HLA C) R19: LOCUS c (CLASSE I) (b*) Texto interpretativo do estudo |
(b*)
GENÓTIPO KIR + HLA-C CLASSE I, SANGUE TOTAL
GEKIR – GENOTIPO KIR, SANGUE
TOTAL
TÉCNICA:
Genotipagem KIR (killer
immunoglobulin -like receptor) a partir do DNA genômico, usando a tecnologia de
re ação em cadeia da polimerase (Polymerase Chain Reaction), utilizando primers
de sequências específicas (SSPs) desenhados para a detecção dos 16 genes
KIR humanos,
2DL1, 2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5, 2DP1,
2DS1,2DS2,2DS3,2DS4, 2DS5, 3DL1, 3DL2, 3DL3, 3DP1, 3DS1.
INTERACÇÕES HLA-C - KIR E A SUA RELAÇÃO COM A EVOLUÇÃO DE UMA GRAVIDEZ
Durante o primeiro trimestre de
gravidez, produz -se uma invasão por células trofoblásticas do blastocisto da
camada decídua do útero materno. O trofoblasto dará lugar à placenta, órgão que
fornecerá o supriment o sanguíneo fetal. Um defeito nesse processo de
placentação produz múltiplos distúrbios, como nascimentos prematuros, pré
-eclâmpsia, baixo crescimento fetal ou abortos espontâneos (1).
Estudos mostraram que parte da
regulação desse processo de formaçã o placentária ocorre soba influência de um
reconhecimento imunológico local (2). As células trofoblásticas expressam altos
níveis de HLA -C que são reconhecidos pelos KIR (Killer immunoglobulin -like
receptors) das uNK (células natural killer uterinas) (3).
Os KIRs expressamse a partir de uma
família altamente polimórfica de genes e os HLA -C do trofoblasto estão
codificados numa dotação genética polimórfica igual, que provem de 50% do pai e
50% da mãe (4, 9). Este facto dá origem a um genótipo embrionário do HLA -C
diferente em cada gestação, mesmo no caso de serem os mesmos progenitores ( 5).
O haplótipo KIR materno pode ser
AA, AB ou BB (6). O haplótipo A contém principalmente genes que codificam para
inibidores KIR e B para ativadores KIR (3). A presença de ativadores KIR
(haplótipo B) con fere proteção contra transtornos na gravidez (7) e sua
ausência (h aplótipo A) aumenta o risco de complicações (5). O equilíbrio entre
ativação e inibição resulta na liberação de citocinas que favorecem a invasã o
trofoblástica placentária (8).
Os ligandos HLA-C para os KIR podem
pertencer a dois grupos alélicos, C1 e C2.
Foi observado que o risco de
abortos recorrentes, pré-eclâmpsia ou baixo crescimento fetal aumenta quando há
casos de mã es com haplótipo KIR AA e o feto expressa mais genes HLA-C2 do que
células maternas; especialmente quando estes HLA-C2 adicionais vêm da herança
herdada do pai (7)
Esta situação tem outras nuances
nos tratamentos de reprodução ass istida, uma vez que as pacientes recebem
muitas vezes a transferên cia de mais de um embrião e estes, por sua vez, podem
ser o resultado da ferti lização de ovócitos e esperma de dadores. Nestes
casos, todas as moléculas HLAC expressas pelo trofoblasto se comportariam como
se fossem de ori gem paterna (3)
Com esta informação podemos chegar
às seguintes conclusões (aplica das ao campo da medicina reprodutiva):
Considerações a ter em conta nos
casos em que é necessária uma doação de espermatozóides, ovócitos ou ambos:
- Se a mulher receptora tiver um
haplótipo KIR AA, um dador de sêmen e uma dadora de óvulos cujo haplótipo seja
HLA -C1 / C1 será a escolha para tornar a implantação do embrião mais eficiente
e segura.
REFERÊNCIAS
(1) Brosens et al. The `Great
Obstetrical Syndromes´ are associated wi th disorders of deep placentation. Am.
J. Obstet. Gynecol.(2011);204:193-201.
(2) A. Moffett et al. Variation of
maternal KIR and fetal HLA -C genes in reproductive failure: too early for
clinical interventi on. Reproductive BioMedicine Online (2016); 33:763-769.
(3) D. Alecsandru et al. Why
natural killer cells are not enough: a fu rther understanding of killer
immunoglobulin -like receptor and human
leukocyte antigen. Fertility and
Sterility (2017) Vol.107 no. 6, 0015-0282.
(4)
D. Torres -García et al. Receptores de células NK (KIR): Estructura, función y
relevancia en la susceptibilidad de enfermedades. Revista
Instituto
Nacional de Enfermedades Respiratorios Ismael Cosío Vill egas (2008), vol.21
No.1
(5)
Moffett A. et al. Uterine NK cells: active regulators at the mater nal-fetal
interface. J Clinic Invest (2014);124:1872-9.
(6) Uhrberg M. et al. Human diversity
in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity (1997); 7:753-63.
(7) Hiby SE. et al. Maternal
activating KIRs protect against human rep roductive failure mediated by fetal
HLA-C2. J Clin Invest (2010); 120:4102-
10.
(8) Kennedy PR. et al. Activating
KIR2DS4 is expressed by uterine NK c ells and contributes to successful
pregnancy. J Immunol (2016);
197:4292-300.
(9) Midleton D. et al.
The extensive polymorphism of KIR genes. J Immu nol (2009); 129:8-19.
ESTUDO MOLECULAR GENÓTIPO HLA-C (BAIXA RESOLUÇÃO), SANGUE TOTAL
DETERMINAÇÃO
Tipagem molecular dos alelos do antígeno leucocitário humano (HLA - Classe I - C) no nível do grupo de alelos (baixa resolução).
PRINCÍPIO DO TESTE
A técnica é baseada no princípio de hibridização reversa. Uma PCR-SSO é realizada após o isolamento do DNA. Na PCR, ocorre a amplificação dos éxons 2 e 3 do loci HLA-C, e os produtos da PCR são biotinilados. Em seguida, os produtos de amplificação são hibridizados usando uma tira de tipagem. Este teste é projetado para proporcionar a melhor resolução possível no nível do grupo de alelos (isso significa os dois primeiros dígitos após o asterisco em um nome de alelo seguindo a nomenclatura padrão do HLA, por exemplo, Cw07Cw08), embora a resolução ao nível alélico seja possível para a maioria das combinações de alelos. A interpretação dos resultados é baseada na frequência populacional do alelo.
GRUPOS DE ALELOS:
C2: C02, C03:07, C04, C05, C06, C07:07, C07:09, C12:04, C12:05, C15 (exceto C15:07), C16:02, C17, C18
APLICAÇÃO NA REPRODUÇÃO HUMANA
Durante a gravidez, as células natural killer (UNKs) uterinas maternas são as células imunes dominantes na mucosa uterina, e existem vários estudos que apoiam seu papel importante no estabelecimento da placentação precoce normal (1, 2, 3, 4, 5, 6). Também existem evidências de uma interação direta ligante-receptor entre as células trofoblásticas (que mostram moléculas de classe I do HLA-C) e os receptores KIR das UNKs. Essa interação parece condicionar o processo de placentação. Os genótipos do HLA são organizados em dois grupos (HLA-C1 e HLA-C2), e embora tanto HLA-C1 quanto HLA-C2 se liguem aos receptores KIR, a força da resposta downstream das UNKs é fortemente influenciada pela zigosidade C1 e C2 da nova gravidez. A extrema variabilidade tanto nos KIR maternos quanto nos ligantes HLA-C fetais significa que cada gravidez apresentará uma variedade de combinações diferentes. Portanto, o equilíbrio dos genótipos KIR em um determinado paciente e a exposição ao HLA-C em uma gravidez específica podem influenciar o início da placentação normal (7).
REFERÊNCIAS
(1). Trundley A., Moffett A. Leucócitos uterinos humanos e gravidez. Antígenos de Tecidos 2004; 63: 1-12.
(2). Caligiuri MA. Células natural killer humanas. Sangue 2008; 112: 461-9.
(3). Moffett A., Shreeve N. Primeiro, não causar danos: células natural killer uterinas (NK) na reprodução assistida. Reprodução Humana 2015; 30: 1519-25.
(4). Pace D., Morrison L., Bulmer JN. Atividade proliferativa em granulócitos estromais endometriais ao longo do ciclo menstrual e início da gravidez. J Pathol 1989; 42: 35-9.
(5). Xiong S., Sharkey AM. Kennedy PR, Gardner L, Farrell LE, Chazara O, et al. Receptor ativador de células NK uterinas maternas KIR2DS1 aumenta a placentação. J Invest Clin 2013; 123: 4264-72.
(6). Robson A. Harris LK, Innes BA, Lash GE, Aljunaidy MM, Aplin JD, et al. Células natural killer uterinas iniciam a remodelação das artérias espirais na gravidez humana. FASEB J 2012; 26: 4876-85.
(7). Scott J. Morin, Nathan R. Treff, Xin Tao, et al. A combinação do haplótipo do receptor imunoglobulina KIR de células natural killer uterinas e do ligante HLA-C trofoblástico influencia o risco de perda gestacional: uma análise retrospectiva de coorte dos dados de genotipagem direta de embriões a partir de transferências euploides.
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